ADCs właśnie zrewolucjonizowały leczenie raka piersi: co obecnie oznaczają Enhertu, Dato-DXd, HER3-DXd i nowość od BioNTech

• Rozszerzenie wskazań dla Enhertu (27 stycznia 2025): pierwsza opcja ukierunkowana na HER2 dla HR+ przerzutowego raka piersi z niską lub ultraniską ekspresją HER2 po terapii hormonalnej; na podstawie badania DESTINY-Breast06. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA), AstraZeneca
• Zatwierdzenie Dato-DXd (17 stycznia 2025) dla HR+ / HER2-ujemnego przerzutowego raka piersi po wcześniejszej terapii hormonalnej oraz chemioterapii; TROPION-Breast01. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) AstraZeneca
• Potknięcie HER3-DXd: wycofanie wniosku BLA dla patritumab deruxtekanu w USA po rozczarowujących wynikach OS w fazie 3 u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR; pierwotnie wniosek miał uzyskać przyspieszoną aprobatę na podstawie danych z fazy 2. OncLive, Applied Clinical Trials Online, Targeted Oncology
• Nowy ADC HER2 na horyzoncie: trastuzumab pamirtekan (BNT323) firmy BioNTech/DualityBio pokonał Kadcyla pod względem PFS w chińskim badaniu fazy 3 u wcześniej leczonych pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi—pierwszy sukces BioNTech w zaawansowanym stadium onkologii. ReutersInside Precision Medicine

Dlaczego to ważne: fala ADC, wyjaśnienie

Koniugaty przeciwciało–lekowe (ADCs) łączą przeciwciało celujące (np. anty-HER2 lub anty-TROP2) z ładunkiem o wysokiej sile działania za pomocą łącznika. Zmieniają leczenie z „chemioterapii dla wszystkich” na precyzyjne dostarczanie chemioterapii, poprawiając wskaźniki odpowiedzi i trwałość, jednocześnie wprowadzając toksyczności specyficzne dla klasy (szczególnie śródmiąższowa choroba płuc przy ładunkach topoisomerazy I oraz zapalenie jamy ustnej przy lekach TROP2).

Powyższe decyzje na 2025 rok poszerzają kryteria kwalifikacji (nowa kategoria HER2-ultraniskie) oraz moment pojawienia się ADC (po terapii hormonalnej w HR+ chorobie, wcześniej niż dotychczas). Pokazują też dojrzewanie rynku: sukcesy niektórych produktów i korekty kursu dla innych.

Co się zmieniło w testowaniu HER2 (i dlaczego „ultraniskie” to duża sprawa)

• HER2-niskie = IHC 1+ lub IHC 2+/ISH–; HER2-ultraniskie = IHC 0 z delikatnym barwieniem błony komórkowej—teraz uznane w etykiecie FDA. To tworzy znacznie większą populację HR+ kwalifikującą się do terapii ADC skierowanych przeciw HER2 po terapii hormonalnej. U.S. Food and Drug Administration
• Praktyczna wskazówka: poproś patomorfologa o raportowanie IHC 0 vs 0 (ultraniskie) i upewnij się, że laboratoria używają zwalidowanych, zatwierdzonych przez FDA testów; kwalifikacja zależy od tych niuansów.

Wielka czwórka: co naprawdę mówią dane

1) Trastuzumab derukstekan (Enhertu, T-DXd)

• Wskazanie (USA, styczeń 2025): nieoperacyjny/przerzutowy rak piersi HR+, który jest HER2-niski lub HER2-ultraniski i postępował po ≥1 terapii hormonalnej. U.S. Food and Drug Administration
• Wyniki DESTINY-Breast06 (dane rejestracyjne):
  • PFS: 13,2 vs 8,1 miesiąca vs chemia (HR 0,64; 95% CI 0,54–0,76; p<0,0001). AstraZeneca
• Znaczenie kliniczne: przesuwa T-DXd wcześniej w HR+ chorobie, przed tradycyjną chemioterapią w wielu schematach.
• Uwaga na bezpieczeństwo: śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc (wymaga wczesnego rozpoznania, leczenia steroidami), cytopenie, nudności; stosować się do zaleceń monitorowania z etykiety. AstraZeneca US

Przykład pacjentki
56-letnia kobieta z de novo HR+ MBC, początkowa odpowiedź na inhibitor aromatazy + inhibitor CDK4/6, obecnie progresja; IHC wykazuje HER2-ultraniski. Zgodnie z etykietą na 2025 rok, kwalifikuje się do Enhertu przed przejściem na kapecytabinę lub taksan—potencjalnie zyskując ok. 5 miesięcy mediany PFS względem chemioterapii w warunkach badania. AstraZeneca

2) Datopotamab deruxtekan (Dato-DXd; marka Datroway w oznakowaniu USA)

• Wskazanie (USA, styczeń 2025): nieoperacyjny/przerzutowy HR+ / HER2-ujemny rak piersi po wcześniejszej terapii hormonalnej i chemioterapii w leczeniu przerzutowym. U.S. Food and Drug Administration, AstraZeneca US
• Najważniejsze informacje z TROPION-Breast01:
  • Redukcja ryzyka progresji/zgonu o ok. 37% vs chemioterapia wybrana przez badacza (docetaksel/paklitaksel/erybulina) → oznacza HR ≈0,63. AstraZeneca US
• Znaczenie kliniczne: ustanawia ADC celujące w TROP2 jako standard po chemioterapii dla choroby HR+, uzupełniając wcześniejszą rolę T-DXd.
• Uwaga na bezpieczeństwo: zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest częste; ważna jest profilaktyczna higiena jamy ustnej i modyfikacje dawek. Ryzyko ILD istnieje, ale wydaje się niższe niż przy HER2-DXd w raportach z badań. (Patrz sekcje bezpieczeństwa w etykiecie FDA i komunikacie prasowym.) U.S. Food and Drug Administration

Przykładowy pacjent
62-latka z HR+ / HER2-ujemnym MBC, u której nastąpiła progresja podczas leczenia AI+CDK4/6, a następnie na cotygodniowym paklitakselu. Obecnie jest wyraźną kandydatką do Dato-DXd, gdzie dane sugerują istotną przewagę w zakresie PFS oraz możliwe do opanowania zapalenie jamy ustnej przy profilaktyce. AstraZeneca US

3) Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) — zderzenie z rzeczywistością

• Co się wydarzyło: Daiichi Sankyo/Merck wycofały amerykański wniosek BLA (maj 2025) po tym, jak potwierdzające badanie HERTHENA-Lung02 fazy 3 nie osiągnęło celów w zakresie OS, podważając ścieżkę przyspieszonej rejestracji opartą na danych z HERTHENA-Lung01 fazy 2. Applied Clinical Trials Online, OncLive, Targeted Oncology
• Implikacje kliniczne: Brak zatwierdzenia w USA dla EGFR-mutacyjnego, wcześniej leczonego NSCLC. Dynamika ADC nie gwarantuje sukcesu w zakresie OS; należy spodziewać się bardziej selektywnego rozwoju i lepszych strategii biomarkerowych dla HER3.
• Wniosek: nie każdy cel ADC przekłada się na korzyść w przeżyciu; organy regulacyjne wymagają solidnych danych dotyczących OS mimo imponujących odsetków odpowiedzi.

4) Trastuzumab pamirtecan (BNT323) — nowy pretendent HER2

• Wiadomości (wrzesień 2025): W chińskim badaniu fazy 3 u wcześniej leczonych pacjentek z HER2-dodatnim nieresekcyjnym/przerzutowym rakiem piersi, BNT323 pokonał Kadcylę (T-DM1) pod względem PFS (pełne dane oczekują na publikację). BioNTech/DualityBio planują zgłoszenia w Chinach i globalną ekspansję programu, w tym kohorty HER2-low. Reuters, Inside Precision Medicine
• Dlaczego to istotne: oznacza pierwszy sukces BioNTech w zaawansowanym stadium onkologii, sygnalizując konkurencję nowej generacji HER2 ADC poza Enhertu/T-DM1—potencjalnie inne właściwości linkera/ładunku, mające na celu wyższą skuteczność przy kontrolowanym profilu bezpieczeństwa.

Przykładowy scenariusz
W miarę dojrzewania danych BNT323 na świecie, regiony bez szerokiego dostępu do Enhertu — lub pacjenci postępujący po Kadcyli w krajach, gdzie nadal jest ona powszechnie stosowana jako leczenie drugiej linii — mogą zyskać kolejną opcję ADC ukierunkowaną na HER2, w zależności od lokalnych zatwierdzeń i danych z badań porównawczych. Reuters

Jak klinicyści mogą to wdrożyć już teraz

1. Przebuduj ścieżki pracy w patomorfologii

• Zamawiaj szczegółowe raportowanie HER2 IHC (wyraźnie zaznacz ultraniski) i zapewnij zgodność testów z testami zatwierdzonymi przez FDA, aby uniknąć fałszywie ujemnych wyników, które mogłyby pozbawić pacjentów dostępu do ADC. U.S. Food and Drug Administration

2. Przemyślana sekwencja w chorobie HR+

• Po terapii hormonalnej → rozważ Enhertu dla HER2-low/ultraniskiego przed konwencjonalną chemioterapią.
• Po ekspozycji na chemioterapię → dla HR+ / HER2-ujemnych, przejdź na Dato-DXd zgodnie z TROPION-Breast01. Czynniki rzeczywiste (ryzyko ILD, zapalenie błon śluzowych, wcześniejsze choroby płuc, dostęp do opieki stomatologicznej) mogą decydować który ADC jako pierwszy, jeśli pacjent kwalifikuje się do obu w różnych momentach. AstraZeneca

3. Infrastruktura bezpieczeństwa

• Buduj ścieżki monitorowania ILD (badania obrazowe na początku, edukacja o objawach, szybkie podanie steroidów, wstrzymanie dawki) dla leków z klasy DXd. Przygotuj zestawy do zapobiegania zapaleniu jamy ustnej (płukanki, przegląd stomatologiczny) przy rozpoczęciu Dato-DXd. AstraZeneca US, U.S. Food and Drug Administration

4. Badania i kolejne kroki

• W przypadku NSCLC z mutacją EGFR, zrewiduj oczekiwania po HER3-DXd i zwróć uwagę na alternatywne ADC lub kombinacje terapii celowanych/immunoonkologicznych w badaniach klinicznych.
• Obserwuj globalne wyniki/zgłoszenia dotyczące BNT323 poza Chinami oraz badania head-to-head, które wyjaśnią pozycjonowanie względem Enhertu/T-DM1. Reuters

Szybki rzut oka poza raka piersi: impet ADC stale rośnie

Chociaż ten artykuł koncentruje się na HR+ i HER2-dodatnim raku piersi, szerszy pipeline ADC nadal się rozwija:

• Ifinatamab deruxtecan (I-DXd) w drobnokomórkowym raku płuca w stadium rozsiewu osiągnął 48% ORR w rejestracyjnym badaniu fazy 2 (IDeate-Lung01); firmy rozpoczęły rozmowy z regulatorami—przykład ADC docierających do historycznie trudnych nowotworów. DSI, Fierce Biotech, OncLive

Lista źródeł (w miarę możliwości pierwotne/oficjalne)

• Zatwierdzenia FDA:
  • Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) dla HR+ HER2-niski/ultraniski MBC (27 stycznia 2025) + treść etykiety i definicje testów. U.S. Food and Drug Administration
  • Datopotamab deruxtecan (Datroway) dla HR+ / HER2-ujemny MBC (17 stycznia 2025). U.S. Food and Drug Administration
• Komunikaty firm/prasowe ze szczegółami skuteczności:
  • AstraZeneca/Daiichi Sankyo – Enhertu DESTINY-Breast06 PFS (HR 0,64; 13,2 vs 8,1 mies.). AstraZeneca
  • AstraZeneca (USA) – Datroway TROPION-Breast01 (37% redukcja ryzyka). AstraZeneca US
• Regulacyjne niepowodzenie:
  • Wycofanie BLA dla patritumab deruxtecan (HER3-DXd) — Applied Clinical Trials; OncLive; Targeted Oncology. Applied Clinical Trials Online, OncLive, Targeted Oncology
• Nowy HER2 ADC:
  • BioNTech/DualityBio BNT323 (trastuzumab pamirtecan) Sukces w fazie 3 vs Kadcyla — Reuters; Inside Precision Medicine. Reuters, Inside Precision Medicine
• ADC w SCLC (sygnał dla szerszej fali):
  • Ifinatamab deruxtecan Faza 2 ORR 48,2%, trwają rozmowy regulacyjne — informacja prasowa Daiichi Sankyo; Fierce Biotech; OncLive. DSI, Fierce Biotech, OncLive

Podsumowanie

• Ekspansja Enhertu oraz zatwierdzenie Dato-DXd przekształciły krajobraz HR+ z przerzutami w 2025 roku—wcześniejsze zastosowanie ADC, więcej kwalifikujących się pacjentów oraz lepsza mediana PFS niż chemioterapia w kluczowych badaniach. AstraZeneca
• Wycofanie HER3-DXd przypomina, że sukces ADC wymaga OS i odpowiedniej biologii. Applied Clinical Trials Online
• BNT323 sygnalizuje konkurencję nowej generacji HER2—spodziewaj się debat o cenach, dostępie i sekwencjonowaniu wraz z globalizacją danych. Reuters