- Ligand teranostyczny: PSMA I&T jest małocząsteczkowym ligandem teranostycznym (obrazowanie + terapia) dla specyficznego dla prostaty antygenu błonowego (PSMA) ejnmmires.springeropen.com. Chemicznie jest to DOTAGA-(I‑tyrozyna)fk(Sub‑KuE), inhibitor PSMA oparty na moczniku, który wiąże się z aktywną i sąsiadującą hydrofobową kieszenią PSMA ejnmmires.springeropen.com. „I&T” oznacza Obrazowanie i Terapię – cząsteczka może być znakowana radioizotopami do obrazowania PET (^68Ga, ^64Cu) lub do radioterapii ligandowej (^177Lu) ejnmmires.springeropen.com, curiumpharma.com.
- Mechanizm: Po związaniu z PSMA na komórkach raka prostaty, PSMA I&T jest internalizowany do komórki nowotworowej ejnmmires.springeropen.com. Dostarcza to radioaktywnego ładunku bezpośrednio do komórek nowotworowych, umożliwiając uzyskanie obrazu PET o wysokim kontraście oraz zlokalizowaną radioterapię przy stosunkowo niskim wychwycie w większości prawidłowych tkanek ejnmmires.springeropen.com, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
- Pochodzenie: PSMA I&T został opracowany przez zespół akademicki kierowany przez dr. Hansa-Jürgena Westera (Technische Universität München) w połowie lat 2010. ejnmmires.springeropen.com. Modyfikacja jodo-tyrozynowa (I‑Tyr) w łączniku zwiększa lipofilowość i powinowactwo do PSMA, zapewniając wyższą internalizację niż ligandy PSMA pierwszej generacji ejnmmires.springeropen.com. Innymi słowy, fragment I‑Tyr „najprawdopodobniej wyjaśnia wyższe powinowactwo do PSMA i zwiększoną internalizację PSMA I&T do komórek eksprymujących PSMA” ejnmmires.springeropen.com. Praca akademicka będąca podstawą (Wirtz i in. 2018) wyraźnie opisuje PSMA I&T jako „tracer teranostyczny opracowany w naszej grupie” ejnmmires.springeropen.com. Curium Pharma (Merck KGaA) później uzyskała licencję i rozwinęła PSMA I&T do badań klinicznych (INN: lutetium ^177Lu zadavotide guraxetan onclive.com, adisinsight.springer.com).
Zastosowania kliniczne: obrazowanie i terapia
PSMA I&T jest stosowany zarówno do obrazowania PET raka prostaty, jak i terapii radioligandowej (RLT). W diagnostyce obrazowej ^68Ga-PSMA I&T PET/CT był stosowany do oceny zaawansowania nowo rozpoznanego raka prostaty. W jednym z badań obejmującym 82 mężczyzn z chorobą wcześniej nieleczoną, ^68Ga-PSMA I&T PET wykrył guz pierwotny w 80,5% przypadków i zidentyfikował przerzuty do węzłów chłonnych lub odległe u ~38% pacjentów z grupy wysokiego/pośredniego ryzyka pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Autorzy podsumowali:
„U pacjentów z początkową diagnozą raka prostaty o pośrednim i wysokim ryzyku, 68Ga-PSMA I&T PET/CT wyłania się jako istotna procedura oceny zaawansowania poprzez identyfikację przerzutów do węzłów chłonnych i/lub odległych.” pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
W chirurgii radioprowadzonej PSMA I&T znakowany ^111In (lub jego analog ^99mTc „PSMA I&S”) umożliwił chirurgom śródoperacyjne wykrywanie przerzutów do węzłów chłonnych dodatnich pod względem PSMA ejnmmires.springeropen.com. Na przykład Schottelius i in. jako pierwsi donieśli o użyciu ^111In‑PSMA I&T jako sondy do radioprowadzonej chirurgii ukierunkowanej na PSMA (PSMA-RGS) w 2015 roku frontiersin.org. Późniejsze badanie porównawcze przeprowadzone przez Rauschera i in. wykazało, że PSMA-RGS z użyciem ^111In‑PSMA I&T charakteryzuje się bardzo wysoką dokładnością (czułość ~92,3%, swoistość ~93,5%, dokładność ~93,1%) w identyfikacji przerzutów do węzłów chłonnych frontiersin.org.
W terapii ^177Lu-PSMA I&T był stosowany w leczeniu przerzutowego opornego na kastrację raka prostaty (mCRPC). Wczesne badania wykazały, że 4–6 cykli ^177Lu-PSMA I&T może wywołać znaczące odpowiedzi PSA u części pacjentów, z korzystnym profilem bezpieczeństwa porównywalnym do ^177Lu-PSMA-617. W holenderskiej serii rzeczywistych przypadków obejmującej 50 intensywnie leczonych wcześniej pacjentów z mCRPC, ^177Lu-PSMA I&T (7,4 GBq na cykl) był dobrze tolerowany; u 16% pacjentów odnotowano spadek PSA o ≥50%, a u 11% uzyskano odpowiedzi radiologiczne pure.eur.nl. Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła ~7,7 miesiąca, choć ogólna skuteczność wydawała się niższa niż w formalnych badaniach ^177Lu-PSMA-617 pure.eur.nl. Co ważne, bezpośrednie porównania u dopasowanych pacjentów wykazują brak istotnej różnicy w wynikach przeżycia: analiza z dwóch ośrodków (po 55 pacjentów) wykazała medianę OS ~12–13 miesięcy zarówno dla ^177Lu-PSMA I&T, jak i ^177Lu-PSMA-617, z podobnie niskim odsetkiem toksyczności stopnia ≥3 pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
PSMA I&T był również badany w innych zastosowaniach (np. terapia neoadiuwantowa, leczenie skojarzone), a nawet jako emiter alfa po znakowaniu ^225Ac, choć te zastosowania pozostają eksperymentalne. Ogólnie rzecz biorąc, PSMA I&T działa jak inne środki ukierunkowane na PSMA, lokalizując komórki nowotworowe wykazujące ekspresję PSMA zarówno do detekcji PET, jak i terapii radioizotopowej.
Historia rozwoju i badań
Po jego rozwoju przedklinicznym, PSMA I&T został po raz pierwszy opisany w badaniach obrazowania i terapii u ludzi około 2015–2018 ejnmmires.springeropen.com. Ligand zoptymalizowano pod kątem wysokiego powinowactwa i wychwytu przez guz poprzez modyfikację łącznika z użyciem jodo-tyrozyny ejnmmires.springeropen.com. Wczesne prace Strobel i in. (J. Nucl. Med. 2015) wprowadziły ^68Ga- i ^177Lu-PSMA I&T do obrazowania PET i terapii u ludzi. Kolejne publikacje (np. Wirtz i in. 2018 ejnmmires.springeropen.com) potwierdziły jego silne wiązanie z PSMA i korzystną biodystrybucję.Główne wysiłki rozwojowe prowadzone były przez firmę Curium (Merck KGaA) i współpracowników. Kluczowe badanie fazy 3 ECLIPSE (NCT05204927) zostało zaprojektowane w celu porównania ^177Lu-PSMA I&T z zmianą terapii hormonalnej u pacjentów z mCRPC, którzy wcześniej otrzymali inhibitor szlaku AR (ale nie chemioterapię). W listopadzie 2024 roku ogłoszono, że ECLIPSE osiągnęło swój główny punkt końcowy: ^177Lu-PSMA I&T istotnie wydłużył czas wolny od progresji radiologicznej (rPFS) w porównaniu z kontynuacją ARPI onclive.com. Do badania ECLIPSE włączono ponad 400 pacjentów w 51 ośrodkach w USA i Europie curiumpharma.com. Dyrektor Medyczny Curium, dr Sakir Mutevelic, powiedział:
„To znaczące osiągnięcie dla Curium, potwierdzające w kluczowym badaniu ECLIPSE statystycznie istotną i klinicznie znaczącą korzyść z terapii radioznakowanym ligandem PSMA z użyciem ^177Lu-PSMA-I&T u pacjentów z mCRPC.” onclive.com
Inne trwające badania obejmują globalne badanie SPLASH (NCT04647526) testujące ^177Lu-PSMA I&T na wcześniejszym etapie choroby oraz badania SOLAR dotyczące ^64Cu-PSMA I&T PET/CT. Warto zauważyć, że Curium i PeptiDream (za pośrednictwem PDRadiopharma) połączyły siły w Japonii: w październiku 2024 roku ogłosiły strategiczne partnerstwo w celu wspólnego rozwoju zarówno ^177Lu-, jak i ^64Cu-PSMA I&T na rynek japoński curiumpharma.com. W ramach tej umowy Curium prowadzi globalny rozwój i dostarcza know-how produkcyjne, natomiast PDRadiopharma zajmie się rejestracją, produkcją i sprzedażą w Japonii curiumpharma.com. Ta współpraca podkreśla duże zainteresowanie branży: jak zauważył Patrick Reid (CEO PeptiDream), „jesteśmy podekscytowani… możliwością wprowadzenia [PSMA I&T] – wysoce obiecujących radiofarmaceutyków celujących w raka prostaty – dla pacjentów w Japonii”curiumpharma.com.
Porównanie z innymi ligandami PSMA (PSMA-617, PSMA-11)
Chemicznie PSMA I&T posiada ten sam motyw wiążący PSMA na bazie lizyna-mocznik-glutaminian, który występuje w PSMA-617 i PSMA-11 pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Jednak ogólne struktury cząsteczek różnią się znacząco. PSMA-617 wykorzystuje chelator DOTA i stosunkowo hydrofilowy linker, podczas gdy PSMA I&T używa chelatora DOTAGA (dodaje dodatkowy ładunek ujemny) oraz linkera zawierającego jodo-tyrozynę pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Różnice te sprawiają, że PSMA I&T jest nieco bardziej lipofilowy niż PSMA-617, co może wpływać na dystrybucję w tkankach. Jednak najnowsze badanie dawek promieniowania wykazało, że dawki promieniowania do guza były porównywalne pomiędzy ^177Lu-PSMA-I&T a ^177Lu-PSMA-617 pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Przedklinicznie niektóre dane sugerują, że ^177Lu-PSMA-617 może dostarczać wyższą dawkę do guza niż I&T, ale porównania kliniczne pokazują bardzo podobną skuteczność. W jednej analizie par dobranych pod względem cech, toksyczność i całkowite przeżycie nie różniły się pomiędzy obiema terapiami pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
Do obrazowania PET, PSMA I&T może być znakowany ^68Ga lub ^64Cu, podobnie jak prekursor PSMA-617, jednak FDA nie zatwierdziła obrazowania PSMA I&T. Natomiast PSMA-11 (lizyna-mocznik-glutaminian chelatowany HBED-CC) jest zatwierdzony w USA (jako ^68Ga gozetotyd, „Locametz”) do obrazowania PET raka prostaty fda.gov. Bezpośrednie porównania PET wykazują, że ^68Ga-PSMA I&T, -PSMA-617 i -PSMA-11 mają zasadniczo równoważne wskaźniki wykrywania zmian. W retrospektywnym badaniu 190 pacjentów żaden ligand (PSMA-617, PSMA I&T ani PSMA-11) nie wykazał przewagi w wykrywaniu nawrotu choroby pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Warto zauważyć, że PSMA-11 wykazywał nieco niższe tło (krew, mięśnie, kości), co teoretycznie może poprawić kontrast pmc.ncbi.nlm.nih.gov, ale wszystkie trzy znaczniki uznano za „równie wykonalne… i mogą się wzajemnie zastępować w przypadku braku dostępności”pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
Podsumowując, PSMA I&T działa podobnie do PSMA-617/PSMA-11 zarówno w obrazowaniu, jak i terapii. Niewielkie różnice chemiczne nie przekładają się na duże różnice kliniczne: w każdym przypadku celem jest ten sam epitop PSMA pmc.ncbi.nlm.nih.gov. (Jak podsumował jeden z ekspertów, identyczny motyw wiążący oznacza, że oba związki działają podobnie, nawet jeśli różnią się chelatorami/łącznikami). Klinicyści często wybierają na podstawie dostępności lub protokołu: na przykład w regionach, gdzie Curium dostarcza ^177Lu-PSMA I&T, jest on stosowany zamiast PSMA-617, jeśli to konieczne.
Krajobraz regulacyjny
Do tej pory PSMA I&T pozostaje środkiem badawczym. Żadna agencja regulacyjna nie zatwierdziła formalnie PSMA I&T do rutynowego stosowania. Dla porównania, inne środki PSMA uzyskały zatwierdzenie: amerykańska FDA (2022) zatwierdziła ^177Lu-PSMA-617 (Pluvicto) dla PSMA-dodatniego mCRPC po inhibitorach szlaku AR i chemioterapii fda.gov, oraz zatwierdziła ^68Ga-PSMA-11 (Locametz, gallium gozetotide) do obrazowania PET PSMA-dodatniego raka prostaty fda.gov. EMA również zatwierdziła Pluvicto pod koniec 2022 roku dla podobnych wskazań novartis.com.
Kluczowe badania fazy III nad PSMA I&T szybko postępują. Badanie ECLIPSE (NCT05204927) ogłosiło pozytywny wynik w listopadzie 2024 roku onclive.com; Curium zapowiedziało, że na podstawie tych danych będzie pracować nad zgłoszeniem do FDA onclive.com. Tymczasem SOLAR-RECUR (NCT06235099) oraz SOLAR-STAGE (NCT06235151) to badania fazy III nad ^64Cu-PSMA I&T PET/CT w nawrocie biochemicznym oraz w pierwotnym raku prostaty wysokiego ryzyka, odpowiednio curiumpharma.com. Rekrutacja do badania SOLAR-RECUR (Cu-64 I&T) została zakończona curiumpharma.com. Raport AdisInsight firmy Curium informuje, że Curium zamierza złożyć wniosek o rejestrację 177Lu-PSMA I&T do amerykańskiej FDA (stan na listopad 2024) oraz że w Japonii prowadzona jest lokalna procedura IND adisinsight.springer.com.
Podejścia regulacyjne różnią się w zależności od regionu. W Europie PSMA I&T było stosowane w ramach „użycia humanitarnego” lub badań klinicznych, ale nie posiada dopuszczenia do obrotu. Japonia przygotowuje się do zatwierdzenia poprzez partnerstwo Curium–PDRadiopharma curiumpharma.com, a wspólne zgłoszenia są przewidywane. W praktyce wiele ośrodków po prostu wytwarza ^68Ga-PSMA I&T lokalnie do badań PET lub importuje ^177Lu-PSMA I&T od dostawcy (Curium) do RLT na podstawie istniejących przepisów dotyczących radioizotopów, nawet przed formalną rejestracją.
Tabela: Kluczowe związki PSMA – status FDA/EMA
- ^68Ga-PSMA-11 (PSMA-11 / gozetotyd): Zatwierdzony przez FDA (Locametz) do obrazowania PET raka prostaty z ekspresją PSMA fda.gov. Nie jest środkiem terapeutycznym.
- ^18F-DCFPyL (Pylarify): Zatwierdzony przez FDA do obrazowania PSMA-PET (FDA, 2021).
- ^177Lu-PSMA-617 (PSMA-617 / vipivotide tetraxetan): Zatwierdzony przez FDA (Pluvicto) oraz zatwierdzony przez EMA do leczenia PSMA+ mCRPC po ARPI i chemioterapii fda.gov, novartis.com.
- ^177Lu-PSMA I&T (PSMA I&T / zadavotyd): Jeszcze niezatwierdzony; zakończone badania fazy III (ECLIPSE), zgłoszenie regulacyjne w toku onclive.com, adisinsight.springer.com.
Informacje handlowe i produkcyjne
Deweloperzy i licencjobiorcy: Curium (specjalistyczna firma radiodiagnostyczna, obecnie część Merck KGaA) jest twórcą i globalnym deweloperem PSMA I&T adisinsight.springer.com. Curium wprowadza na rynek ^177Lu-PSMA I&T pod nazwą INN lutetium ^177Lu zadavotide guraxetan. W Japonii Curium współpracuje z PDRadiopharma (dział radiodiagnostyki PeptiDream): w październiku 2024 podpisali strategiczną współpracę w celu wspólnego rozwoju ^177Lu‑PSMA I&T oraz ^64Cu‑PSMA I&T w Japonii curiumpharma.com. W ramach tej umowy PDRadiopharma zajmie się japońskimi zgłoszeniami regulacyjnymi, produkcją i dystrybucją curiumpharma.com, natomiast Curium zapewni wsparcie badań klinicznych i transfer technologii (np. linię produkcyjną ^64Cu o dużej wydajności) curiumpharma.com.
Produkcja: Curium intensywnie inwestuje w moce produkcyjne izotopów. We wrześniu 2024 otworzyło nowy zakład produkcji ^177Lu w Holandii, podwajając podaż tego izotopu w Europie etnet.com.hk. Prezes Curium podkreślił, że „wzmacnia to łańcuch dostaw Curium i zapewnia niezawodność produkcji” dla terapii ^177Lu etnet.com.hk. W przypadku ^64Cu-PSMA I&T, Curium buduje własną produkcję Cu-64; japoński partner uruchomi dodatkową linię Cu-64 lokalnie curiumpharma.com. Ogólnie rzecz biorąc, Curium prowadzi wiele zakładów produkcji radiofarmaceutyków w Europie i USA, umożliwiając regionalną dystrybucję ligandów PSMA na licencji.
Partnerzy farmaceutyczni: Oprócz Curium/PDRadiopharma, innymi dużymi graczami w dziedzinie PSMA theranostics są Novartis/AAA (Pluvicto i Locametz) oraz Telix Pharmaceuticals (opracowujący inne znaczniki PSMA PET). Jednak Curium jest wyjątkowy, ponieważ koncentruje się na PSMA I&T. Dyrektorzy firm biotechnologicznych podkreślali entuzjazm: Masato Murakami z PeptiDream powiedział „cieszymy się, że możemy współpracować z Curium… aby dostarczyć te bardzo potrzebne środki pacjentom z rakiem prostaty w Japonii” curiumpharma.com. Chaitanya Tatineni (CEO International Curium) dodał „Curium z przyjemnością współpracuje z PDRadiopharma… aby przyspieszyć rozwój innowacyjnych produktów z korzyścią dla pacjentów z rakiem prostaty w Japonii” curiumpharma.com. CEO Curium zauważył również w komunikatach prasowych, że sukces ECLIPSE „podkreśla ciągłe zaangażowanie i koncentrację Curium na diagnostyce i terapiach medycyny nuklearnej” etnet.com.hk.
Podsumowując, PSMA I&T przeszedł od rozwoju akademickiego do komercyjnego pipeline’u. Curium posiada globalne prawa (twórca) adisinsight.springer.com i jest głównym producentem/dystrybutorem. Partnerstwa, takie jak z PeptiDream, rozszerzają jego zasięg w Azji curiumpharma.com. Tymczasem trwa zwiększanie produkcji (nowy zakład ^177Lu etnet.com.hk) oraz składanie wniosków regulacyjnych, co stawia PSMA I&T na drodze do możliwej akceptacji w ciągu najbliższych kilku lat.
Komentarz ekspercki
Klinicyści i liderzy branży podkreślają potencjał PSMA I&T. Na przykład, CMO Curium Sakir Mutevelic skomentował wyniki ECLIPSE:
„To znaczące osiągnięcie… wykazujące statystycznie istotną i klinicznie znaczącą korzyść z terapii radioznakowanym ligandem celującym w PSMA z użyciem ^177Lu-PSMA-I&T u pacjentów z mCRPC.” onclive.com
Zaznaczył, że ECLIPSE to pierwsze badanie fazy 3 z zastosowaniem schematu dawkowania 200 mCi (7,4 GBq) w tym wskazaniu, co podkreśla jego pionierską rolę. Ze strony partnerów branżowych, Masato Murakami z PDRadiopharma (PeptiDream) powiedział:
„Jesteśmy podekscytowani współpracą z Curium przy rozwoju ^177Lu-PSMA-I&T oraz ^64Cu-PSMA-I&T… Z niecierpliwością czekamy na współpracę z Curium, aby dostarczyć te bardzo potrzebne środki pacjentom z rakiem prostaty w Japonii.”curiumpharma.com
Podobnie Chaitanya Tatineni z Curium (CEO International Markets) skomentował: „Curium z radością podejmuje współpracę z PDRadiopharma… Curium i PDRadiopharma planują wykorzystać swoje komplementarne mocne strony, aby przyspieszyć rozwój innowacyjnych produktów z korzyścią dla pacjentów z rakiem prostaty w Japonii.”curiumpharma.com. Te wypowiedzi przedstawicieli firm odzwierciedlają optymizm co do klinicznego wpływu PSMA I&T po zatwierdzeniu.
Ze strony lekarzy, eksperci medycyny nuklearnej zauważają, że PSMA I&T zachowuje się w praktyce bardzo podobnie do PSMA-617. Przegląd Eibera i in. (2023) podsumował, że ^177Lu-PSMA-I&T „wykazał bezpieczeństwo, farmakokinetykę i wychwyt guza porównywalny z ^177Lu-PSMA-617 w CRPC” i może w podobny sposób wydłużać wyniki leczenia. W diagnostyce eksperci zgadzają się, że PSMA I&T PET jest „równie wykonalny” jak inne ligandy Ga-PSMA pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Krótko mówiąc, czołowi badacze postrzegają PSMA I&T jako „wysoce obiecujący” środek celowany na PSMA, który poszerzy arsenał teranostyczny w raku prostaty ejnmmires.springeropen.com, curiumpharma.com.
Źródła: Autorytatywne odniesienia są cytowane w całym tekście: recenzowane publikacje z zakresu medycyny nuklearnej (np. EJNMMI Res, Eur J Nucl Med, J Nucl Med) oraz podsumowania danych klinicznych pubmed.ncbi.nlm.nih.gov; rejestry badań klinicznych i komunikaty prasowe firm farmaceutycznych curiumpharma.com; oraz ogłoszenia organów regulacyjnych fda.govnovartis.com. Obejmują one przełomowe raporty z badań, zatwierdzenia FDA/EMA oraz wiadomości od Curium i partnerów, zapewniając kompleksowy i aktualny przegląd.
