Wyścig po spersonalizowane szczepionki mRNA przeciwko nowotworom: badania fazy 3 mają zrewolucjonizować leczenie czerniaka i raka płuca

Kluczowe fakty

• Trwają kluczowe badania fazy 3: Dwie spersonalizowane szczepionki przeciwnowotworowe mRNA osiągnęły fazę 3 badań – jedna dla czerniaka wysokiego ryzyka, a druga dla resekowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) – co oznacza, że są to pierwsze szczepionki przeciwnowotworowe mRNA, które weszły w zaawansowany etap badań klinicznych jhoonline.biomedcentral.com, trial.medpath.com. W tych globalnych badaniach bierze udział setki pacjentów w dziesiątkach ośrodków w USA, Europie i poza nimi.
• Współpraca dużych firm farmaceutycznych i biotechnologicznych: Moderna i Merck (MSD) wspólnie sponsorują kilka badań fazy 3 indywidualizowanej szczepionki neoantygenowej Moderny (mRNA-4157, znanej także jako V940) w połączeniu z immunoterapią Mercka pembrolizumabem (Keytruda) merck.com. BioNTech, we współpracy z Genentech/Roche oraz brytyjską NHS, rozwija konkurencyjny program spersonalizowanej szczepionki mRNA, podczas gdy startupy takie jak Gritstone Bio i Nouscom testują własne szczepionki neoantygenowe we wcześniejszych fazach badań labiotech.eu, onclive.com. Akademickie ośrodki onkologiczne (np. Memorial Sloan Kettering, MD Anderson i NYU Langone) są kluczowymi miejscami badań i partnerami, zapewniając przywództwo naukowe i rekrutację pacjentów merck.com, mskcc.org.
• Obiecujące wstępne wyniki: W badaniu fazy 2 nad czerniakiem wykazano, że dodanie spersonalizowanej szczepionki mRNA do pembrolizumabu zmniejszyło ryzyko nawrotu raka lub zgonu o 44% w porównaniu z samą immunoterapią merck.com, jhoonline.biomedcentral.com. W tym badaniu roczne wskaźniki nawrotów spadły z około 40% przy stosowaniu pembrolizumabu do około 22% przy terapii skojarzonej ze szczepionką targetedonc.com, jhoonline.biomedcentral.com. Te bezprecedensowe wyniki – pierwsze randomizowane dowody na to, że szczepionka mRNA skierowana przeciwko neoantygenom może poprawić wyniki leczenia czerniaka – przyczyniły się do przejścia do fazy 3 merck.com. Wczesne dane z badań nad innymi nowotworami (trzustki, jelita grubego) również wskazują na silną odpowiedź immunologiczną i dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby po zastosowaniu spersonalizowanych szczepionek, nawet w przypadku „zimnych” guzów tradycyjnie niewrażliwych na immunoterapię onclive.com, pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Innowacyjne projekty badań klinicznych: Trwające badania fazy 3 to zazwyczaj randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badania, w których wszyscy pacjenci otrzymują standardową terapię z inhibitorem punktu kontrolnego, a połowa dodatkowo otrzymuje spersonalizowaną szczepionkę mRNA mskcc.org, merck.com. Na przykład globalne badanie fazy 3 w czerniaku (INTerpath-001) obejmuje ~1 089 pacjentów z czerniakiem wysokiego ryzyka w stopniu IIB-IV po operacji merck.com; wszyscy otrzymują pembrolizumab, przy czym połowa dostaje spersonalizowaną szczepionkę, a połowa zastrzyk placebo, aby rygorystycznie sprawdzić, czy szczepionka poprawia przeżycie wolne od nawrotu choroby (główny punkt końcowy) targetedonc.com. Podobne badanie fazy 3 w NSCLC (INTerpath-002) rekrutuje ~868 pacjentów z NSCLC w stopniu II–IIIB po resekcji chirurgicznej i chemioterapii merck.com, randomizując do grupy szczepionka + pembrolizumab vs. sam pembrolizumab. Punkty końcowe obejmują przeżycie wolne od choroby (w ustawieniach adiuwantowych) oraz całkowite przeżycie, z zaplanowanymi analizami pośrednimi w miarę pojawiania się zdarzeń merck.com.
• Mechanizm: naprawdę spersonalizowana immunoterapia: Każda szczepionka mRNA jest indywidualnie wytwarzana, aby kodować zestaw neoantygenów – nieprawidłowych fragmentów białek powstających w wyniku unikalnych mutacji nowotworowych pacjenta merck.com, mskcc.org. Wstrzyknięcie tego mRNA (często zamkniętego w nanocząsteczkach lipidowych) zamienia własne komórki pacjenta w fabryki szczepionki, produkujące specyficzne dla nowotworu peptydy neoantygenowe wewnątrz organizmu. Peptydy te są naturalnie przetwarzane i prezentowane na powierzchni komórek, trenując limfocyty T do rozpoznawania i atakowania komórek nowotworowych posiadających te mutacje merck.com. Takie podejście „sprawia, że [układ odpornościowy pacjenta] naprawdę celuje w to, co dzieje się w konkretnym nowotworze tego pacjenta” – wyjaśnił dr Jeff Yorio, onkolog zaangażowany w badanie nad czerniakiem targetedonc.com. W przeciwieństwie do gotowych szczepionek przeciwnowotworowych, które celują w powszechne antygeny nowotworowe, te szczepionki mRNA są w pełni szyte na miarę – dawka dla każdego pacjenta to unikalna formuła zaprojektowana przez algorytmy oparte na sztucznej inteligencji, analizujące sekwencję DNA/RNA guza tej osoby trial.medpath.com.
• Porównanie z innymi immunoterapiami: Spersonalizowane szczepionki mRNA mają na celu uzupełniać terapie takie jak inhibitory punktów kontrolnych, a nie je zastępować. Blokery punktów kontrolnych (np. przeciwciała anty-PD-1, takie jak pembrolizumab) zdejmują hamulce z istniejących limfocytów T, ale nie generują nowych swoistości immunologicznych. Szczepionka neoantygenowa dostarcza nowy arsenał limfocytów T przygotowanych do walki z mutacjami nowotworu pacjenta merck.com, potencjalnie zamieniając „zimne” guzy w gorące. „Łącząc Keytrudę z V940, obiecującą nową metodą, badamy innowacyjne podejścia do leczenia raka płuca we wcześniejszym stadium,” powiedziała dr Marjorie Green z Merck merck.com. Inne metody immunoterapii, takie jak komórki CAR-T lub komórki z inżynierią TCR, celują w pojedyncze antygeny i wymagają pobrania komórek oraz modyfikacji genetycznej, podczas gdy szczepionka mRNA może kodować dziesiątki neoantygenów (do 34 w projekcie Moderny) i jest podawana poprzez prosty zastrzyk merck.com. Tradycyjne szczepionki przeciwnowotworowe (peptydowe, DNA lub oparte na wirusach) wykazały ograniczoną skuteczność, częściowo dlatego, że nie były spersonalizowane, a antygeny mogły być omijane przez guzy. Szczepionki mRNA potencjalnie to omijają, celując w prywatny zestaw neoantygenów dla każdego pacjenta, co utrudnia ucieczkę immunologiczną – jednak nadal polegają na sprawnym układzie odpornościowym i często najlepiej działają w połączeniu z blokadą punktów kontrolnych lub innymi czynnikami immunostymulującymi.
• Kluczowe wyzwania: Wyprodukowanie spersonalizowanej szczepionki dla każdego pacjenta jest logistycznie skomplikowane i kosztowne – obecnie według niektórych szacunków ponad 100 000 USD na pacjenta pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Tradycyjnie identyfikacja neoantygenów pacjenta, synteza mRNA i przygotowanie spersonalizowanej partii zajmowały 2–4 miesiące jhoonline.biomedcentral.com, co jest niepraktyczne w przypadku agresywnych nowotworów. Na szczęście postępy w automatyzacji i AI przyspieszają ten proces: Merck i Moderna informują o wykorzystaniu sekwencjonowania wysokoprzepustowego i uczenia maszynowego do zaprojektowania każdej szczepionki w ciągu kilku tygodni trial.medpath.com, a ostatnie innowacje w produkcji skróciły czas wytwarzania z około 9 tygodni do poniżej 4 tygodni dla spersonalizowanych szczepionek mRNA pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Kolejną przeszkodą są kwestie regulacyjne – ponieważ każda szczepionka jest unikalna, organy regulacyjne opracowują nowe ramy oceny bezpieczeństwa/jakości dla tych produktów typu „N-of-1”. Klinicznie nie wszystkie nowotwory mają dużo mutacji; nowotwory o niskim obciążeniu mutacyjnym lub silnie immunosupresyjne mikrośrodowisko guza mogą reagować słabiej. „Pionierskie działania w nowych obszarach wiążą się z nieodłącznym ryzykiem,” zauważa dr Andrew Allen, CEO Gritstone Bio, który testuje spersonalizowaną szczepionkę na raka jelita grubego. Mimo to, wstępne dane pokazujące korzyści molekularne i przeżyciowe u opornych na leczenie przerzutowych nowotworów jelita grubego sugerują, że „spersonalizowana szczepionka ukierunkowana na neoantygeny może potencjalnie przynieść skuteczność w przerzutowym ‘zimnym’ guzie”, mówi dr Allenonclive.com.
• Perspektywy i potencjał: Jeśli badania kliniczne fazy 3 potwierdzą dotychczasową skuteczność, spersonalizowane szczepionki mRNA mogą stać się nowym filarem terapii nowotworowych – zwłaszcza w leczeniu pooperacyjnym (adjuwantowym), aby zapobiec nawrotom. „Ta terapia skojarzona daje ogromne nadzieje i stała się pierwszą szczepionką mRNA, która weszła w badania fazy 3,” zauważono w niedawnym przeglądzie w J. Hematology & Oncologyjhoonline.biomedcentral.com. Eksperci przewidują zatwierdzenia w ciągu kilku lat: złożenie wniosków regulacyjnych dla szczepionki na czerniaka spodziewane jest już w 2026 roku, jeśli faza 3 zakończy się sukcesem pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Wielka Brytania zainwestowała znaczne środki w tę dziedzinę – NHS tworzy „Cancer Vaccine Launch Pad”, aby przyspieszyć badania kliniczne, dążąc do leczenia „do 10 000 pacjentów spersonalizowanymi immunoterapiami nowotworowymi do 2030 roku,” zgodnie z umową rządu Wielkiej Brytanii z 2023 roku z firmą BioNTech gov.ukgov.uk. W USA szef onkologii Merck, dr Dean Li, określił postępy współpracy z Moderną jako „ważny kamień milowy… łączący nasze doświadczenie w dziedzinie mRNA i immunoonkologii” i szybko rozszerza badania na kolejne typy nowotworów merck.com (w tym trwające badania fazy 2 w raku nerki, raku jelita grubego i raku płaskonabłonkowym skóry merck.com). Naukowcy podkreślają, że potrzebne są dalsze badania, aby określić, którzy pacjenci odnoszą największe korzyści i jak integrować szczepionki z innymi terapiami. Mimo to panuje duży optymizm. „Spersonalizowane szczepionki przeciwnowotworowe mają potencjał całkowicie zrewolucjonizować sposób leczenia tej okrutnej choroby,” powiedział premier Wielkiej Brytanii Rishi Sunak gov.uk. Trenując układ odpornościowy każdego pacjenta do zwalczania unikalnych mutacji jego nowotworu, te szczepionki mRNA są przykładem potencjału onkologii precyzyjnej – odwracając losy w takich nowotworach jak czerniak i NSCLC, a w przyszłości być może w wielu innych.

Globalne badania fazy 3: Czerniak na czele

Pierwszą spersonalizowaną szczepionką mRNA na raka, która osiągnęła fazę 3, jest mRNA-4157 (V940) firmy Moderna w czerniaku – przełomowa współpraca z firmą Merck, która szybko stała się wyznacznikiem dla całej dziedziny. Czerniak był logicznym pierwszym celem: to nowotwór skóry o wyjątkowo agresywnym przebiegu, ale także wysoce immunogenny (ze względu na dużą liczbę mutacji spowodowanych uszkodzeniami UV), co oznacza, że często odpowiada na terapie immunologiczne. W badaniu fazy 2b (KEYNOTE-942) ogłoszonym pod koniec 2022 roku, 157 pacjentów z czerniakiem w wysokim ryzyku nawrotu w stadium III/IV otrzymało albo mRNA-4157 w połączeniu z inhibitorem punktu kontrolnego anty–PD-1 pembrolizumabem (Keytruda), albo sam pembrolizumab po operacji merck.com. Spersonalizowana szczepionka, kodująca do 34 neoantygenów dopasowanych do guza każdego pacjenta, była podawana w dziewięciu dawkach przez rok równolegle ze standardową terapią pembrolizumabem merck.com. Wynik był pierwszym pozytywnym randomizowanym badaniem szczepionki mRNA na raka: przeżycie wolne od nawrotu (RFS) uległo znaczącej poprawie, a połączenie zmniejszyło ryzyko nawrotu lub zgonu o 44% w porównaniu z samą immunoterapią merck.com, pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Po 18 miesiącach obserwacji tylko 22% pacjentów leczonych szczepionką miało nawrót, w porównaniu do 40% w grupie otrzymującej wyłącznie pembrolizumab jhoonline.biomedcentral.com. „Po raz pierwszy w historii wykazaliśmy potencjał mRNA do wpływania na wyniki leczenia czerniaka,” powiedział dyrektor generalny Moderny, Stéphane Bancel, nazywając wyniki „wysoce obiecującymi dla dziedziny leczenia raka” merck.com. Dr Jeffrey Weber z NYU (główny badacz badania) również stwierdził, że „te dane dostarczają pierwszych dowodów na to, że spersonalizowane podejście z neoantygenami może być korzystne w czerniaku,” poprawiając wyniki osiągane przez samą blokadę PD-1 merck.com.

Podbudowani tymi wynikami, Moderna/Merck rozpoczęli badanie fazy 3 nad czerniakiem (protokół INTerpath-001, NCT05933577) w połowie 2023 roku merck.com. Celem tego globalnego badania jest włączenie około 1 089 pacjentów z wyciętym czerniakiem w stopniu IIB do IV o wysokim ryzyku nawrotu. Pacjenci są losowo przydzielani do otrzymywania uzupełniającego pembrolizumabu wraz ze spersonalizowaną szczepionką mRNA-4157 lub pembrolizumabu z placebo merck.com, mskcc.org. Badanie jest podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo – co jest imponującym osiągnięciem, ponieważ szczepionka każdego pacjenta jest unikalna. (W praktyce grupa kontrolna otrzymuje zastrzyki z soli fizjologicznej według tego samego harmonogramu, aby utrzymać zaślepienie, wraz z aktywnym pembrolizumabem w obu grupach merck.com.) Głównym punktem końcowym jest przeżycie wolne od nawrotu, a kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmują przeżycie wolne od odległych przerzutów, całkowite przeżycie oraz bezpieczeństwo targetedonc.com. Przy takich punktach końcowych badania te prawdopodobnie będą trwały 2–3 lata, aby zgromadzić wystarczającą liczbę przypadków nawrotu, ale analiza pośrednia może wykazać skuteczność wcześniej, jeśli różnice będą duże. Faza 3 jest naprawdę międzynarodowa: pod koniec 2023 roku była otwarta w 14 krajach w Ameryce Północnej, Europie, Izraelu i Australii merck.com, a do 2024 roku rozszerzy się do około 165 ośrodków w ponad 25 krajach targetedonc.com. Odzwierciedla to szerokie zainteresowanie tym podejściem – biorą w nim udział główne ośrodki onkologiczne, takie jak MD Anderson, Memorial Sloan Kettering i Mayo Clinic, a także sieci lokalne, takie jak Texas Oncology w USA targetedonc.com. „Zawsze możemy próbować poprawić [obecne] wyniki – to jest cel takiego badania,aby zmniejszyć ryzyko nawrotu i, miejmy nadzieję, uratować więcej istnień ludzkich,” wyjaśnił dr Jeff Yorio z Texas Oncology targetedonc.com, który pomaga prowadzić badanie.

Warto zauważyć, że szczepionka na czerniaka jest testowana w leczeniu uzupełniającym (adjuwantowym) – podawana po całkowitym chirurgicznym usunięciu guza, aby wyeliminować chorobę mikrometastatyczną i zapobiec nawrotowi nowotworu. Takie podejście wykorzystuje zalety szczepionki (stymulowanie długotrwałego nadzoru immunologicznego) w momencie, gdy pacjenci mają minimalną resztkową ilość nowotworu. Pembrolizumab jest już zatwierdzoną terapią uzupełniającą dla wyciętego czerniaka; nadzieją jest, że dodanie spersonalizowanego mRNA jeszcze bardziej obniży wskaźniki nawrotów i poprawi wskaźniki wyleczeń. Jeśli się powiedzie, może to zwiastować pierwsze regulacyjne zatwierdzenie szczepionki przeciwnowotworowej opartej na mRNA. Obserwatorzy spekulują, że może to nastąpić już w latach 2026–2027, zakładając pozytywne wyniki badań fazy 3 pmc.ncbi.nlm.nih.gov. „Z niecierpliwością czekamy na przejście tego programu do kolejnej fazy rozwoju,” powiedział prezes ds. badań i rozwoju Merck, dr Dean Li, po wynikach fazy 2, podkreślając, że Merck skorzystał z opcji wspólnego rozwoju i komercjalizacji szczepionki z firmą Moderna na całym świecie merck.com.

Podczas gdy Moderna/Merck obecnie prowadzą w wyścigu o szczepionkę na czerniaka, nie są jedyni. BioNTech – niemiecki odpowiednik Moderny w dziedzinie szczepionek mRNA – posiada onkologiczną linię rozwojową obejmującą zarówno szczepionki antygenowe „z półki” jak i w pełni spersonalizowane szczepionki neoantygenowe. Stałocelowy preparat BioNTech BNT111 (kodujący 4 niemutowane antygeny czerniaka) niedawno wykazał pozytywne wyniki fazy 2 u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem w połączeniu z inhibitorem PD-1 (cemiplimab), poprawiając wskaźniki odpowiedzi u pacjentów opornych na PD-1 labiotech.eu. Tymczasem indywidualizowana szczepionka neoantygenowa BioNTech autogene cevumeran (znana także jako BNT122 lub RO7198457, opracowana z Genentech) była testowana w badaniach fazy 1/2 w czerniaku i innych nowotworach. W rzeczywistości, w niedawnym małym badaniu w Memorial Sloan Kettering w Nowym Jorku połączono szczepionkę mRNA neoantygenową z atezolizumabem (innym inhibitorem punktu kontrolnego) u pacjentów z rakiem trzustki po operacji – znanym z wyjątkowej trudności leczenia – i odnotowano, że połowa pacjentów wytworzyła odpowiedzi limfocytów T, co korelowało z opóźnionym nawrotem nowotworu pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Te obiecujące sygnały w raku trzustki (opublikowane w Nature w 2022 roku) zachęciły BioNTech do rozpoczęcia fazy 2 w raku przewodowym trzustki pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Współzałożyciel i CEO BioNTech Uğur Şahin otwarcie wyraża optymizm wobec spersonalizowanych szczepionek mRNA, a firma nawiązała strategiczne partnerstwo z rządem Wielkiej Brytanii w celu prowadzenia badań klinicznych we wczesnych stadiach nowotworów. NHS w Wielkiej Brytanii pomoże rekrutować pacjentów poprzez krajową „platformę startową szczepionek”, z zamiarem „zapewnienia spersonalizowanych terapii nowotworowych nawet 10 000 pacjentów do 2030 roku”gov.uk. Ta odważna inicjatywa obejmie badania kliniczne w czerniaku i innych typach nowotworów (na przykład BioNTech i NHS planują wkrótce badanie spersonalizowanych szczepionek na chłoniaka). To znak, że na arenie międzynarodowej spersonalizowane szczepionki przeciwnowotworowe są postrzegane jako rozwijający się obszar wart dużych inwestycji.

Kilka startupów biotechnologicznych oraz grup akademickich również działa na polu szczepionek na czerniaka. Na przykład, Evaxion (Dania) opracowała prowadzoną przez AI szczepionkę peptydową opartą na neoantygenach (EVX-01), która wykazała 67% wskaźnik odpowiedzi w badaniu fazy 1/2 u pacjentów z czerniakiem leczonych pembrolizumabem labiotech.eu; badanie fazy 2 EVX-01 rozpoczęło się w 2023 roku. Inny startup, Nouscom (Szwajcaria/Włochy), wykorzystuje wektory wirusowe: ich szczepionka NOUS-209 (kodująca 209 wspólnych neoantygenów występujących w nowotworach z niestabilnością mikrosatelitarną) znajduje się w fazie 1b dla nowotworów przewodu pokarmowego i wykazała „silne i szerokie odpowiedzi immunologiczne” w połączeniu z pembrolizumabem labiotech.eu. NOUS-PEV firmy Nouscom to w pełni spersonalizowana szczepionka wektorowa, obecnie w fazie wczesnych badań, która w badaniu pilotażowym indukowała trwałe, specyficzne dla neoantygenów limfocyty T labiotech.eu. Te działania, choć wykorzystują różne platformy, podkreślają rosnące zainteresowanie szczepionkami na czerniaka. Czerniak historycznie był na czele immunoterapii (to pierwszy nowotwór, w którym inhibitory punktów kontrolnych odniosły spektakularny sukces). Teraz przewodzi w rozwoju spersonalizowanych szczepionek; sukces w tej dziedzinie może utorować drogę podobnym podejściom w innych nowotworach immunogennych. Jak zauważył dr Yorio, „czerniak wyznaczył kierunek” w postępach immunoterapii w ostatniej dekadzie i logiczne jest, że „taka szczepionka może dobrze działać w czerniaku” – a następnie „miejmy nadzieję, także w innych nowotworach, które mają pewien komponent immunogenny” targetedonc.com.

Przełom w raku płuca (NSCLC)

Rak płuca jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów na świecie, więc stawka poprawy terapii jest ogromna merck.com. Merck i Moderna odpowiednio rozszerzyły swoją współpracę na NSCLC, uruchamiając dwa badania fazy 3 w latach 2023–2024, które stosują koncepcję spersonalizowanej szczepionki mRNA w raku płuca. NSCLC to zupełnie inny nowotwór niż czerniak – często mniej bogaty w mutacje (szczególnie u osób niepalących) i z bardziej immunosupresyjnym mikrośrodowiskiem. Mimo to immunoterapia stała się standardem w niektórych przypadkach raka płuca (inhibitory punktów kontrolnych są zatwierdzone przez FDA zarówno w NSCLC przerzutowym, jak i we wczesnym stadium), a połączenie ze szczepionką może dodatkowo wzmocnić atak układu odpornościowego na guzy płuca.

Pierwsze badanie fazy 3 dotyczące NSCLC, INTerpath-002 (NCT06077760), rozpoczęło się pod koniec 2023 roku merck.com. Do badania kwalifikowani są pacjenci z całkowicie wyciętym rakiem płuca w stopniu II, IIIA lub IIIB (N2) – czyli nowotworem płuca, który został usunięty chirurgicznie, ale był miejscowo zaawansowany. Wszyscy pacjenci muszą otrzymać standardową, opartą na platynie chemioterapię uzupełniającą po operacji (obecny standard leczenia dla wyciętych raków płuca w stopniu II–III). Następnie pacjenci (~868 osób) są losowo przydzielani do grupy otrzymującej V940 (mRNA-4157) + pembrolizumab lub sam pembrolizumab, podawane jako terapia uzupełniająca przez okres do około roku merck.com. (Sam pembrolizumab został zatwierdzony jako leczenie uzupełniające w wyciętym NSCLC: od 2021 roku FDA zatwierdziła roczne stosowanie pembrolizumabu po operacji i chemioterapii w raku płuca w stopniu IIB–III, ze względu na korzyści wykazane w badaniu PEARLS/KEYNOTE-091. Obie grupy w INTerpath-002 otrzymują pembrolizumab, aby odzwierciedlić ten standard leczenia, a w grupie eksperymentalnej dodatkowo podawana jest spersonalizowana szczepionka mRNA.) Głównym punktem końcowym jest przeżycie wolne od choroby (DFS) – czyli ocena, czy szczepionka może dodatkowo zmniejszyć ryzyko nawrotu raka płuca ponad to, co osiągają już operacja, chemioterapia i terapia anty-PD-1 merck.com. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują całkowite przeżycie, przeżycie wolne od przerzutów odległych, przeżycie specyficzne dla raka płuca, bezpieczeństwo i jakość życia merck.com. Dr Marjorie Green z Merck zauważyła, że rak płuca nadal zabija około 1,8 miliona osób na całym świecie każdego roku, a „istnieje potrzeba dalszego postępu naukowego, aby pomóc w walce z tą chorobą na wcześniejszych etapach, gdy pacjenci mają największą szansę na lepsze wyniki”merck.com. Przenosząc szczepionkę do wczesnego (radykalnego) etapu leczenia, istnieje nadzieja, że uda się „osiągnąć największy wpływ” na długoterminowe przeżycie merck.com.

INTerpath-002 to naprawdę globalne badanie: pierwsi pacjenci zostali włączeni w Australii merck.com, a planowane jest otwarcie ośrodków w Ameryce Północnej, Europie i Azji. Na przykład w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku dr Jamie Chaft jest badaczem w tym badaniu i wyjaśnia pacjentom, że „szczepionka jest przygotowywana indywidualnie dla każdego pacjenta z wykorzystaniem próbek guza i krwi… [ona] wykorzystuje geny twojego nowotworu, aby nauczyć twój układ odpornościowy zwalczać konkretnie twojego raka”mskcc.org. Podobnie jak w badaniu nad czerniakiem, jest to badanie podwójnie zaślepione z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (więc uczestnicy otrzymują pembrolizumab + placebo versus pembrolizumab + szczepionka mRNA) mskcc.org. Co istotne, pacjenci nie mogą mieć wcześniej stosowanej immunoterapii w leczeniu raka płuca (aby zapewnić rzetelne porównanie), a osoby z mutacjami EGFR podlegającymi leczeniu są wykluczone (ponieważ stosowałyby inną standardową ścieżkę leczenia z inhibitorami EGFR) merck.com. Podejście z personalizowaną szczepionką w raku płuca jest szczególnie intrygujące, ponieważ guzy płuca (zwłaszcza u palaczy) rzeczywiście mają wiele mutacji; jednak wcześniejsze próby szczepionek w raku płuca (z użyciem platform innych niż mRNA) w większości nie poprawiły wyników w badaniach fazy 3 trial.medpath.com. Technologia mRNA oferuje nowy, silny sposób dostarczania antygenów, a skupienie się na chorobie we wcześniejszym stadium w badaniach INTerpath daje szczepionce większą szansę na skuteczność w warunkach minimalnej choroby resztkowej.

Merck/Moderna ogłosiły drugi, III fazy, trial dotyczący NDRP, INTerpath-009 (NCT06623422), pod koniec 2024 roku merck.com. Ten trial celuje w jeszcze bardziej specyficzną niszę: pacjentów z NDRP w stopniu II–IIIB którzy otrzymali neoadiuwantowe leczenie pembrolizumabem + chemioterapią przed operacją, ale nie osiągnęli całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) merck.com. Innymi słowy, u tych pacjentów pozostały komórki nowotworowe podczas operacji pomimo przedoperacyjnej immunochemioterapii – co wskazuje na wyższe ryzyko nawrotu. INTerpath-009 obejmie około 680 takich pacjentów, a po operacji zostaną oni losowo przydzieleni do grupy adiuwantowego mRNA-4157 + pembrolizumab vs. samego pembrolizumabu merck.com. Skupiając się na podgrupie z brakiem pCR, badanie koncentruje się na tych, którzy potrzebują dodatkowej terapii w celu eliminacji resztkowej choroby. „Chociaż wskaźniki przeżycia [NDRP] poprawiły się w ostatnich latach, rak płuca nadal pozostaje główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów… Cieszymy się, że możemy rozszerzyć program INTerpath z Moderną, oceniając V940 w połączeniu z Keytrudą, aby dążyć do znaczących postępów w leczeniu raka płuca,” powiedział dr Green merck.com. Szef onkologii Moderny, dr Kyle Holen, dodał, że dzięki INTerpath-002 i -009, „wierzymy, że nasza technologia mRNA ma potencjał poprawy wyników… we wczesnym stadium raka płuca, zarówno z wcześniejszą terapią neoadiuwantową, jak i bez niej” merck.com. W istocie, Moderna i Merck obejmują cały obszar wczesnego stadium NDRP: INTerpath-002 dotyczy scenariusza operacji + chemioterapii (bez wcześniejszej immunoterapii), a INTerpath-009 obejmuje pacjentów, którzy otrzymali immunoterapię przed operacją, ale nie uzyskali pełnej odpowiedzi. Razem te dwa badania mogą pozycjonować spersonalizowaną szczepionkę jako część standardowej terapii multimodalnej dla operacyjnego NDRP, mając na celu zapobieganie nawrotom pooperacyjnym, które są częste i śmiertelne w raku płuca.Warto zauważyć, że inne terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe również poczyniły postępy w leczeniu raka płuca. Na przykład, OSE Immunotherapeutics z Francji opracowała szczepionkę peptydową (Tedopi) skierowaną przeciwko 5 wspólnym antygenom nowotworowym dla pacjentów z NSCLC HLA-A2+. W badaniu fazy 3 (ATALANTE-1) u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, u których nie powiodła się immunoterapia, Tedopi wykazała poprawę przeżycia w porównaniu z chemioterapią w wybranej podgrupie, a OSE obecnie ubiega się o zatwierdzenie w UE labiotech.eu. Chociaż Tedopi nie jest szczepionką spersonalizowaną ani opartą na mRNA, jej nadchodzące zatwierdzenie uczyniłoby ją jedną z pierwszych szczepionek przeciwnowotworowych, które trafią na rynek w leczeniu raka płuca, co podkreśla, że szczepionki immunoterapeutyczne wreszcie wykazują wymierne korzyści kliniczne. Inne podejście, opracowane przez Scancell w Wielkiej Brytanii, wykorzystuje szczepionkę DNA (ImmunoBody) skierowaną przeciwko antygenom czerniaka, ale jest również badane w leczeniu raka płuca i innych nowotworów we wczesnych fazach badań labiotech.eu. W Chinach natomiast kilka firm (np. Stemirna Therapeutics) testuje podobno spersonalizowane szczepionki mRNA na raka płuca, co przyczynia się do tego, że Chiny i USA wspólnie prowadzą większość badań klinicznych nad szczepionkami mRNA przeciwko nowotworom do tej pory trial.medpath.com.

Mimo to, program Moderny jest wyraźnym liderem w dziedzinie NSCLC, jeśli chodzi o spersonalizowane szczepionki. Jeśli ich badania nad rakiem płuca zakończą się sukcesem, może to oznaczać zmianę paradygmatu. Potencjalnie, po usunięciu guza płuca, lekarze wysyłaliby guz do szybkiej analizy genomowej, przygotowywaliby szczepionkę mRNA na miarę i podawaliby ją w ciągu kilku tygodni, aby wyeliminować resztkowe komórki nowotworowe. Byłoby to podobne do obecnego stosowania chemioterapii uzupełniającej lub immunoterapii, ale znacznie bardziej specyficzne. Onkolodzy są podekscytowani tą perspektywą, biorąc pod uwagę historycznie wysokie wskaźniki nawrotów raka płuca. Jak ujęła to dr Holen, rak każdego pacjenta stanowi „labirynt mutacji genetycznych” i wymaga „indywidualnie opracowanych leków, produkowanych na podstawie unikalnego molekularnego profilu guza każdego pacjenta.” „Indywidualizowana terapia neoantygenowa może być [tym] katalizatorem innowacji i poprowadzić nas ku nowej granicy w leczeniu raka,” powiedziała Holen, przypisując zasługi pacjentom i zespołom badawczym „za pomoc w realizacji tej misji.” merck.com. Przełożenie tej wizji na zatwierdzoną terapię będzie wymagało wyraźnego sukcesu w tych badaniach fazy 3, ale rośnie pewność: szczepionka mRNA już udowodniła, że może indukować limfocyty T u pacjentów z rakiem płuca (dane z fazy 1 dotyczące gotowej szczepionki BNT116 firmy BioNTech na zaawansowanego NSCLC wykazały odpowiedź immunologiczną u wszystkich pacjentów, na przykład pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Teraz pytanie brzmi, czy te odpowiedzi immunologiczne mogą zapobiegać nawrotom lub wydłużać przeżycie. Społeczność onkologiczna uważnie się temu przygląda, ponieważ pozytywny wynik otworzyłby drzwi do testowania spersonalizowanych szczepionek mRNA w wielu innych nowotworach.

Jak działają spersonalizowane szczepionki mRNA (i czym się różnią)

Spersonalizowane szczepionki przeciwnowotworowe mRNA stanowią połączenie genomiki, immunologii i technologii RNA. Proces rozpoczyna się od sekwencjonowania guza pacjenta w celu identyfikacji mutacji DNA (a często także danych dotyczących ekspresji RNA) jhoonline.biomedcentral.com. Specjalistyczne algorytmy bioinformatyczne następnie przewidują, które mutacje tworzą neoantygeny – fragmenty peptydowe, które prawdopodobnie będą prezentowane na cząsteczkach HLA pacjenta i rozpoznawane jako „obce” przez limfocyty T jhoonline.biomedcentral.com. Każdy guz pacjenta może zawierać dziesiątki, a nawet setki mutacji, ale tylko podzbiór z nich wytworzy silne neoantygeny. Firmy takie jak Moderna i BioNTech opracowały oparte na AI procesy selekcji i priorytetyzacji kandydatów na podstawie takich czynników, jak obfitość ekspresji białka zmutowanego, stopień różnicy od normalnych białek własnych oraz przewidywana siła wiązania peptydu z allelami HLA pacjenta jhoonline.biomedcentral.com. Na przykład, podejście Moderny wybiera do 34 sekwencji neoantygenów dla mRNA-4157 merck.com, podczas gdy autogene cevumeran firmy BioNTech koduje do 20 neoantygenów w jednej cząsteczce szczepionki jhoonline.biomedcentral.com. Te sekwencje neoantygenów są następnie syntetyzowane jako jedna długa cząsteczka informacyjnego RNA (w zasadzie jak zakodowanie wielu małych fragmentów białkowych w jednym transkrypcie, oddzielonych sekwencjami łącznikowymi). Gdy taka szczepionka mRNA zostaje wstrzyknięta (zazwyczaj domięśniowo), jest pobierana przez komórki (np. komórki mięśniowe i lokalne komórki prezentujące antygen układu odpornościowego). Rybosomy tych komórek tłumaczą mRNA na zakodowane sekwencje peptydowe, które następnie są rozcinane i ładowane na cząsteczki MHC, aby zostać zaprezentowane limfocytom T – naśladując sposób, w jaki zakażona komórka prezentuje antygeny wirusowe, na przykład merck.commskcc.org. Dodatkowo, samo RNA i jego nośnik (często nanocząsteczki lipidowe, LNP) mają efekt adjuwantowy, aktywując wrodzone czujniki odpornościowe (takie jak endosomalne receptory Toll-podobne), aby stymulować układ odpornościowy. Efektem końcowym jest wygenerowanie nowej odpowiedzi limfocytów T skierowanej specyficznie przeciwko mutacjom nowotworowym pacjenta.W istocie szczepionka zamienia ciało pacjenta w bioreaktor produkujący spersonalizowane antygeny nowotworowe in situ. Jest to bardziej wydajne i elastyczne niż starsze podejścia, takie jak szczepionki peptydowe (gdzie każdy peptyd musiał być wytwarzany i oczyszczany zewnętrznie, a następnie mieszany z adiuwantem). mRNA może również kodować wiele neoantygenów jednocześnie, potencjalnie atakując kilka celów nowotworowych równocześnie merck.com. To ważne, ponieważ komórki nowotworowe są znane z heterogeniczności – różne klony w jednym guzie mogą mieć odmienne mutacje. Szczepionka wieloepitopowa daje układowi odpornościowemu szersze pole do wykrycia i zabicia komórek nowotworowych. Zmniejsza to także szansę, że nowotwór „ucieknie” poprzez utratę jednego antygenu (ponieważ inne antygeny nadal będą celem).

Inhibitory punktów kontrolnych vs. szczepionki: Leki będące inhibitorami punktów kontrolnych (takie jak pembrolizumab) działają poprzez blokowanie szlaków hamujących (np. PD-1/PD-L1), których nowotwory używają do wyciszania limfocytów T. Zwalniają hamulce istniejących antynowotworowych limfocytów T, pozwalając im atakować raka. Jednak jeśli pacjent nigdy nie miał limfocytów T rozpoznających nowotwór, sam inhibitor punktu kontrolnego może niewiele zdziałać. Tu wkraczają szczepionki: uczą nowe limfocyty T rozpoznawać raka (w pewnym sensie „naciskają pedał gazu” odpowiedzi immunologicznej). Na przykład w czerniaku wielu pacjentów już ma limfocyty T rozpoznające antygeny nowotworowe (dlatego leki anty-PD-1 mogą działać, pobudzając je na nowo). Jednak dodanie szczepionki może zrekrutować dodatkowe limfocyty T celujące w mutacje, których układ odpornościowy naturalnie nie rozpoznał merck.com. To może być powód, dla którego połączenie mRNA-4157 z pembrolizumabem przewyższyło sam pembrolizumab jhoonline.biomedcentral.com – szczepionka wprowadza nowych „żołnierzy” do walki, a blokada PD-1 wzmacnia wszystkich żołnierzy. W bardziej immunologicznie „zimnych” nowotworach (jak rak jelita grubego MSS) same leki punktów kontrolnych robią bardzo niewiele, ponieważ nie ma tam wyjściowych antynowotworowych limfocytów T; spersonalizowana szczepionka mogłaby zainicjować odpowiedź immunologiczną od podstaw, a następnie inhibitor punktu kontrolnego mógłby ją wzmocnić. Już widzimy oznaki tej synergii: w badaniu Gritstone u niektórych pacjentów z rakiem jelita grubego guzy się zmniejszyły lub choroba się ustabilizowała po szczepionce + podwójnej blokadzie punktów kontrolnych, podczas gdy historycznie sama terapia inhibitorami punktów kontrolnych prawie nigdy nie pomaga w tej chorobie onclive.comonclive.com.

W porównaniu z terapiami komórkowymi: Inną spersonalizowaną drogą immunoterapii jest pobranie limfocytów T pacjenta i ich inżynieria genetyczna w celu ukierunkowania na antygeny nowotworowe (terapia komórkami CAR-T lub TCR-T). Terapie te odniosły sukces w niektórych nowotworach krwi i czerniakach, ale są niezwykle drogie, pracochłonne, a w przypadku guzów litych napotykają na wyzwania, takie jak migracja limfocytów T i immunosupresyjne środowisko guza. Szczepionka to znacznie prostsza interwencja ambulatoryjna – nie ma potrzeby manipulowania komórkami w laboratorium, a może indukować zarówno limfocyty T CD8+ „zabójcze”, jak i limfocyty T CD4+ „pomocnicze” in vivo jhoonline.biomedcentral.com. Jednak szczepionki mogą potrzebować więcej czasu na wywołanie pełnej odpowiedzi immunologicznej (tygodnie do miesięcy), podczas gdy terapie komórkowe dostarczają gotowe „zabójcze” komórki nowotworowe. To jeden z powodów, dla których szczepionki przeciwnowotworowe są często stosowane w sytuacjach, gdy natychmiastowa redukcja guza nie jest konieczna (np. po resekcji chirurgicznej, w wolno rosnącej chorobie lub jako terapia podtrzymująca). W przypadku szybko postępującej choroby przerzutowej sama szczepionka może działać zbyt wolno, ale w połączeniu z innymi terapiami może nadal przyczyniać się do długoterminowej kontroli.

W porównaniu z tradycyjnymi szczepionkami: Ważne jest, aby wyjaśnić, że terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe (takie jak te szczepionki mRNA na neoantygeny) różnią się od profilaktycznych szczepionek przeciwnowotworowych (takich jak szczepionka przeciw HPV lub szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, które zapobiegają nowotworom wywołanym przez wirusy). Tutaj leczymy istniejący nowotwór, a nie zapobiegamy jego powstaniu. Termin „szczepionka” odnosi się do mechanizmu działania (trening układu odpornościowego), ale pacjenci już mają nowotwór, gdy otrzymują te zastrzyki. Terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe mają długą historię prób – od szczepionek z całych komórek po koktajle peptydowe – ale z ograniczonym powodzeniem (Provenge, szczepionka dendrytyczna na raka prostaty, to jedna z nielicznych, które trafiły na rynek, z umiarkowaną skutecznością). Szczepionki mRNA to w zasadzie najnowsza, wysoce konfigurowalna odsłona tej koncepcji, wzmocniona postępem w dostarczaniu mRNA, osiągniętym dzięki doświadczeniom ze szczepionkami przeciw COVID-19. Korzystają także z naszych współczesnych możliwości sekwencjonowania nowotworów i wykorzystania immunologii obliczeniowej do przewidywania neoantygenów, co po prostu nie było możliwe dekady temu.

Wyzwania na drodze do celu

Chociaż ostatnie postępy są ekscytujące, eksperci ostrzegają, że przed spersonalizowanymi szczepionkami mRNA na raka stoi jeszcze wiele wyzwań, zanim w pełni wykorzystają swój potencjał w czerniaku, NSCLC i innych nowotworach. Produkcja i skalowalność to główne obawy. Szczepionka dla każdego pacjenta musi być przygotowana indywidualnie w bardzo krótkim czasie. Obejmuje to uzyskanie wysokiej jakości biopsji guza lub wyciętej próbki guza, przeprowadzenie sekwencjonowania całego egzomu (a często także sekwencjonowania RNA) zarówno tkanki nowotworowej, jak i prawidłowej, uruchomienie bioinformatycznych analiz w celu wybrania celów neoantygenowych, a następnie faktyczną produkcję produktu mRNA-LNP w warunkach GMP. W początkowych badaniach klinicznych proces ten mógł trwać 3–4 miesiące na pacjenta – co jest wykonalne w leczeniu uzupełniającym (gdy pacjenci dochodzą do siebie po operacji), ale wciąż dalekie od ideału. Zespół Merck/Moderna znacznie usprawnił swój proces: pacjenci w badaniu fazy 2 dotyczącej czerniaka musieli rozpocząć leczenie pembrolizumabem w ciągu 13 tygodni od operacji, w tym czasie projektowano i produkowano spersonalizowaną szczepionkę merck.com. Według przeglądu z 2025 roku, innowacje w branży (automatyzacja, równoległe procesy, a być może nawet lokalne jednostki produkcji mRNA na żądanie) skróciły obecnie czas produkcji do poniżej jednego miesiąca dla szczepionek spersonalizowanych pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Dyrektor generalny firmy Moderna zauważył, że sztuczna inteligencja i ulepszone algorytmy skróciły etap projektowania in silico z tygodni do zaledwie kilku godzin w niektórych przypadkach trial.medpath.com. Jednak jeśli pewnego dnia tysiące pacjentów będzie potrzebować własnych szczepionek mRNA, moce produkcyjne i łańcuchy dostaw (odczynniki, lipidy itd.) będą musiały zostać znacznie zwiększone. To zupełnie inny model niż tradycyjna produkcja leków „jeden dla wszystkich”; niektórzy porównują go do modelu „mikrobrowaru” w farmacji, gdzie każda partia jest unikalna.

Koszt to drugi „słoń w pokoju”. Obecne szacunki sugerują, że kurs terapii spersonalizowaną szczepionką przeciwnowotworową będzie kosztował rzędu niskich do średnich sześciocyfrowych kwot (USD). Jedna z ostatnich analiz oszacowała koszt na ponad 100 000 dolarów na pacjenta w obecnych badaniach pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Częściowo wynika to z indywidualnej produkcji i żmudnej kontroli jakości każdej partii. Wraz z rozwojem technologii koszty mogą spaść (tak jak gwałtownie spadły koszty sekwencjonowania genomu), ale pozostaje pytanie, jak płatnicy podejdą do ultraspersonalizowanej terapii. Istnieje precedens w postaci terapii komórkami CAR-T, które kosztują 350-500 tys. dolarów, ale są refundowane ze względu na ich potencjał leczniczy w białaczkach i chłoniakach. Jeśli szczepionki mRNA będą w stanie wykazać, że leczą znaczną część pacjentów z wysokiego ryzyka czerniakiem lub NSCLC (którzy w przeciwnym razie mieliby nawrót i wymagali kosztownego leczenia przerzutów), jednorazowy wydatek 100 tys. dolarów może być uzasadniony. Niemniej jednak, powszechne wdrożenie prawdopodobnie będzie wymagało obniżenia kosztów poprzez usprawnienie procesów lub automatyzację. Pocieszające jest, że BioNTech i inni badają szczepionki na wspólne neoantygeny (na przykład szczepionki ukierunkowane na częste mutacje KRAS lub TP53, które występują w guzach wielu pacjentów) jhoonline.biomedcentral.com. Nie byłyby one w pełni spersonalizowane – raczej „produkty z półki” dla podgrup pacjentów – ale mogłyby być produkowane masowo, co obniżyłoby koszty. Jednak prawdziwie indywidualizowane szczepionki mogą pozostać terapiami premium, o ile nie zostaną znalezione oszczędności kosztowe.

Kolejnym wyzwaniem są kwestie regulacyjne i logistyczne. Organy regulacyjne, takie jak FDA, są przyzwyczajone do zatwierdzania leków o stałym składzie, ale tutaj każda partia jest unikalna. Zapewnienie skuteczności i spójności każdej spersonalizowanej szczepionki nie jest trywialne. Firmy muszą udowodnić, że ich procesy wyboru antygenów i syntezy mRNA niezawodnie wytwarzają immunogenny produkt, mimo że sekwencja za każdym razem się różni. Jak dotąd organy regulacyjne wykazują elastyczność, traktując cały proces jako „produkt” (z określonymi kontrolami jakości, takimi jak weryfikacja poprawności każdego mRNA neoantygenu i zgodności formulacji LNP ze specyfikacją). FDA wydała nawet wytyczne dotyczące rozwoju szczepionek przeciwnowotworowych, sugerując elastyczność w projektowaniu badań klinicznych ze względu na spersonalizowany charakter pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Dystrybucja to kolejny aspekt – końcowy produkt mRNA-LNP musi być wysłany w stanie zamrożonym do ośrodka klinicznego i podany pacjentowi, być może w określonym oknie czasowym. Wymaga to koordynacji, zwłaszcza jeśli pacjent jest jednym z nielicznych w ośrodku otrzymujących szczepionkę (a nie typową, masowo produkowaną fiolkę).

Z klinicznego punktu widzenia, badacze będą uważnie obserwować kwestie bezpieczeństwa i działania niepożądane związane z układem odpornościowym. Jak dotąd, szczepionki mRNA oparte na neoantygenach wykazują korzystny profil bezpieczeństwa. Na przykład w badaniu fazy 2 firmy Moderna połączenie szczepionki z pembrolizumabem nie zwiększyło istotnie toksyczności ponad to, co powoduje sam pembrolizumab merck.com. Najczęstsze działania niepożądane związane ze szczepionką to reakcje w miejscu wstrzyknięcia oraz przejściowe objawy grypopodobne (gorączka, zmęczenie) – oczekiwane oznaki aktywacji układu odpornościowego. Poważne działania niepożądane związane z leczeniem zgłoszono u 14,4% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną w porównaniu do 10% przy samym pembrolizumabie merck.com, co nie stanowi dużej różnicy. Jednakże przy łączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych zawsze istnieje ryzyko nasilenia działań autoimmunologicznych. Do tej pory nie pojawiły się żadne niepokojące sygnały, ale do pełnej oceny bezpieczeństwa potrzebne będą większe populacje w badaniach fazy 3. Istnieje także teoretyczna obawa dotycząca ucieczki immunologicznej: jeśli nowotwór pacjenta ma tysiące mutacji, a szczepionka celuje w 20–30, czy guz może po prostu „przetrwać” nacisk układu odpornościowego, opierając się na niecelowanych mutacjach? Możliwe, ale nadzieja jest taka, że wybrane neoantygeny są klonalne (obecne we wszystkich komórkach nowotworu) lub na tyle istotne, że nowotwór nie może łatwo z nich zrezygnować. Monitorowanie klonów nowotworowych i wzorców oporności będzie stałym elementem tych badań (niektóre obejmują analizę krążącego DNA nowotworowego, aby sprawdzić, czy określone mutacje utrzymują się lub znikają pod wpływem szczepionki).

Jednym z praktycznych wyzwań jest wybór pacjentów i moment podania. Nie każdy pacjent onkologiczny ma próbkę guza i czas, by czekać na spersonalizowaną szczepionkę. W przypadku szybko postępującej choroby pacjent może nie być wystarczająco stabilny, by zdążyć wyprodukować szczepionkę – obserwowano to w niektórych badaniach, gdzie część pacjentów nie mogła otrzymać szczepionki, ponieważ ich nowotwór postępował zbyt szybko. W leczeniu uzupełniającym jest to mniejszy problem, ponieważ pacjenci są NED (brak oznak choroby) po operacji, ale w ustawieniach przerzutowych pozostaje to istotne. Klinicyści będą musieli określić, kto jest najlepszym kandydatem: np. pacjenci ze średnim obciążeniem nowotworem lub ci, którzy osiągnęli częściową remisję po chemioterapii/IO i mogą wykorzystać szczepionkę jako konsolidację. W przyszłości możliwe będzie wcześniejsze zastosowanie: można sobie wyobrazić szczepienie przed operacją (szczepionka neoadiuwantowa), aby spróbować zmniejszyć guzy i wcześnie pobudzić odporność. Niektóre badania fazy 1 badają spersonalizowane szczepionki neoadiuwantowe, ale żadne nie są jeszcze w fazie 3.

Mimo tych wyzwań, potencjalne korzyści są ogromne. W przypadku czerniaka, jeśli wyniki fazy 3 będą pozytywne, doda to potężne narzędzie do utrzymania pacjentów wolnych od raka po operacji. W raku płuca – gdzie obecnie tylko około 25% pacjentów z III stadium zostaje wyleczonych dzięki obecnej terapii – skuteczna szczepionka mogłaby podnieść ten wskaźnik wyleczeń, co przełożyłoby się na tysiące uratowanych istnień rocznie. Poza czerniakiem i NSCLC, pipeline szybko się rozszerza. W 2024 roku ponad 60 szczepionek przeciwnowotworowych mRNA było w badaniach klinicznych w różnych nowotworach, a ponad 120 badań szczepionek przeciwnowotworowych opartych na RNA (w tym mRNA, samopowielające się RNA itd.) było w toku, jeśli uwzględnić wszystkie fazy i wskazania trial.medpath.com. Firmy testują spersonalizowane szczepionki mRNA w raku jelita grubego, raku nerki, raku głowy i szyi, a nawet w trudnych jednostkach jak glejak wielopostaciowy pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Jak skomentował dr J. Randolph Hecht z UCLA w odniesieniu do danych dotyczących szczepionki na raka jelita grubego, „w przeciwieństwie do pacjentów z czerniakiem i rakiem płuca, [pacjenci z MSS rakiem jelita grubego] nie odnieśli korzyści z inhibitorów punktów kontrolnych. Te wstępne wyniki wskazują, że [szczepionka] wywołuje znaczącą odpowiedź immunologiczną w chorobie, która była uważana za immunologicznie „zimną”.”onclive.com Takie odkrycia poszerzają horyzont szczepionek na nowotwory wcześniej uznawane za nieodpowiadające na immunoterapię.

Wnioski

Nadchodzące 2–3 lata będą kluczowe dla określenia, czy spersonalizowane szczepionki mRNA spełnią swoją obietnicę jako „game changery” w onkologii, czy pozostaną niszowym podejściem eksperymentalnym. Badania fazy 3 w czerniaku i NSCLC to nie tylko testy dwóch produktów – to dowód koncepcji dla całego paradygmatu prawdziwie indywidualizowanego leczenia raka. Sukces w tych badaniach prawdopodobnie doprowadzi do zatwierdzenia pierwszej spersonalizowanej szczepionki mRNA (być może w czerniaku w połowie lub pod koniec lat 2020.), otwierając nową erę, w której „szyte na miarę” szczepionki przeciwnowotworowe dołączą do operacji, chemioterapii, radioterapii i leków celowanych jako elementy standardowej opieki. Potwierdziłoby to również wszechstronność technologii mRNA poza chorobami zakaźnymi, umacniając platformę mRNA (wywodzącą się z sukcesów szczepionek przeciw COVID-19) jako filar rozwoju immunoterapii nowotworów.

Z drugiej strony, jeśli wyniki badań okażą się rozczarowujące (na przykład, jeśli połączenie szczepionek ostatecznie nie przewyższy znacząco samego Keytrudy w czerniaku), to skłoniłoby to do ponownej oceny – być może potrzeby lepszego doboru neoantygenów, większej siły szczepionki lub innych kombinacji. Rak to potężny przeciwnik i, jak pokazały dziesięciolecia wcześniejszych prób ze szczepionkami, wywołanie odporności to jedno, a przełożenie tego na korzyść kliniczną to drugie. Personalizacja wydaje się być kluczem, którego wcześniej brakowało, a teraz, gdy naprawdę możemy dostosować szczepionki do nowotworu każdego pacjenta, dziedzina ta zrobiła ogromny krok naprzód. Jak ujął to CEO Gritstone, „dzisiejsze wstępne wyniki są bardzo obiecujące… Ogólny trend poprawy PFS [z naszą spersonalizowaną szczepionką] jest świetny do zaobserwowania… [to] stawia nas w silnej pozycji do wejścia w fazę 3 i późniejszych rozmów z regulatorami.”onclive.com To odczucie powtarza się wśród głównych graczy w tej dziedzinie.

Z perspektywy końca 2025 roku jesteśmy świadkami połączenia najnowocześniejszej nauki i medycyny: genom indywidualnego pacjenta kieruje stworzeniem spersonalizowanej terapii, która mobilizuje jego własny układ odpornościowy do poszukiwania i niszczenia komórek nowotworowych. To ucieleśnienie precyzyjnej onkologii i immunoterapii w jednym. Pozostają wyzwania do rozwiązania – produkcja, koszty i biologiczna złożoność interakcji nowotwór–układ odpornościowy – ale impet jest niezaprzeczalny. Jak zauważono w niedawnym komentarzu w Lancet, „szczepionki przeciwnowotworowe i przyszłość immunoterapii” są teraz ze sobą nierozerwalnie związane, a pytanie nie brzmi już czy spersonalizowana szczepionka na raka może działać, lecz raczej kiedy i w ilu typach nowotworów trial.medpath.com. Badania fazy 3 w czerniaku i NSCLC będą naszymi pierwszymi głównymi punktami odniesienia. Jeśli się powiodą, może to otworzyć drogę dla spersonalizowanych szczepionek mRNA w onkologii, zamieniając to, co kiedyś brzmiało jak science fiction, w ratującą życie rzeczywistość dla pacjentów na całym świecie.

Źródła:

Targeted Oncology (lipiec 2024) – BNT111 faza 2 w czerniaku (BioNTech) labiotech.eu

1. Komunikat prasowy Merck & Moderna (październik 2024) – Badanie fazy 3 V940 (mRNA-4157) w NSCLC po terapii neoadiuwantowejmerck.com
2. Komunikat prasowy Merck & Moderna (grudzień 2023) – Rozpoczęcie INTerpath-002 fazy 3 w leczeniu uzupełniającym NSCLCmerck.com
3. Komunikat prasowy Merck & Moderna (grudzień 2022) – Wyniki badania fazy 2b w czerniaku (KEYNOTE-942) merck.com
4. Journal of Hematology & Oncology (2025) – Przegląd: Status i kierunki rozwoju szczepionek przeciwnowotworowych jhoonline.biomedcentral.com
5. Targeted Oncology (kwiecień 2024) – Wywiad: Globalne badanie fazy 3 szczepionki na czerniaka targetedonc.com
6. Memorial Sloan Kettering – Podsumowanie badania: Badanie szczepionki INTerpath-002 w NSCLC mskcc.org
7. MedPath News (sierpień 2025) – Rosyjski program spersonalizowanych szczepionek mRNA (Gamaleya) trial.medpath.com
8. Labiotech.eu (2023) – 11 firm pracujących nad szczepionkami przeciwnowotworowymi, na które warto zwrócić uwagę (szczepionki neoantygenowe Nouscom) labiotech.eu
9. OncLive (kwiecień 2024) – Spersonalizowana szczepionka GRANITE firmy Gritstone w raku jelita grubego onclive.com
10. MDPI Molecules (2025) – Postępy i przyszłość szczepionek RNA przeciwko nowotworom (Sarfaraz K. Niazi i in.) pmc.ncbi.nlm.nih.gov
11. Komunikat prasowy rządu Wielkiej Brytanii (lipiec 2023) – Partnerstwo NHS-BioNTech w zakresie spersonalizowanych szczepionek przeciwnowotworowych gov.ukgov.uk
12. Targeted Oncology (lipiec 2024) – BNT111 faza 2 w czerniaku (BioNTech) labiotech.eu